Per molto tempo il tumore del polmone è stato considerato una patologia a retaggio maschile, ma i dati epidemiologici evidenziano una crescita esponenziale della sua incidenza e mortalità nelle donne e, a partire dagli anni ’80, il divario tra i due sessi si è ridotto, principalmente a causa del drammatico aumento del consumo di tabacco anche nella popolazione femminile.

Dati Statunitensi mostrano come l’abitudine tabagica tra le donne americane abbia raggiunto un picco pari al 33% nel 1965, che si è mantenuto stabile nel corso degli anni ‘70, prima di iniziare lentamente a decrescere negli anni ‘80. Al contrario, prima del 1965 più della metà degli uomini americani fumava ma, nei successivi 20 anni, la prevalenza di fumatori di sesso maschile è drasticamente diminuita. Attualmente il 18% delle donne americane fuma, a fronte del 23% degli uomini[i].

Ogni anno, tra le donne, si registrano più decessi a causa del tumore al polmone che per tumore mammario, ovarico e uterino considerati tutti insieme. Negli Stati Uniti si stima che nel 2012 i nuovi casi saranno più di 109.000 e più di 72.000 i decessi[ii]; in Europa nello stesso anno si stimano nel sesso femminile, più di 79.000 nuovi casi e più di 78.000 decessi[iii],[iv]. Nel prossimo decennio l'incidenza del tumore del polmone è destinata a diventare la stessa nei due sessi[v].

Differenze di genere

Fra le differenze di genere vanno annoverate la possibile diversità in termini di suscettibilità agli agenti cancerogeni e di storia naturale della malattia: studi caso-controllo suggeriscono che le donne siano più vulnerabili alle sostanze cancerogene del tabacco rispetto agli uomini, pur restando questi dati controversi[vi],[vii]. Freedman et al, su una popolazione di circa 500.000 individui, di età compresa tra i 50 e i 71 anni, hanno ad esempio osservato un significativo aumento di casi di tumore del polmone nelle donne non fumatrici, rispetto ai maschi non fumatori, mentre nessun aumento del rischio è stato rilevato nelle donne fumatrici o ex fumatrici, rispetto agli uomini con pari esposizione[viii]. Anche la distribuzione degli istotipi differisce in modo significativo: nelle donne l’adenocarcinoma è la forma tumorale più comune e sebbene il fumo di tabacco rimanga il fattore di rischio primario per lo sviluppo del tumore polmonare, il 20% dei pazienti non ha mai fumato[ix].

Il numero di soggetti non fumatori affetti da tumore del polmone è nettamente superiore nelle donne, paragonato alla controparte maschile. Rispetto agli uomini, le donne hanno in genere un’età inferiore alla diagnosi e sono caratterizzate da un migliore andamento della malattia, in ogni stadio e indipendentemente dal tipo di approccio terapeutico[x].

Influenze ormonali

Tra gli elementi alla base di tale diversità potrebbero esservi influenze ormonali. Si pensa ad esempio che gli estrogeni possano giocare un ruolo nella genesi dei tumori del polmone attraverso diversi meccanismi, quali la proliferazione cellulare indotta dall'interazione con i ligandi del recettore dell'estrogeno (ER) e il cross-talk tra i recettori per gli estrogeni e recettori di fattori di crescita (es. recettori del fattore di crescita insulinico ed epidermico). Vi sono poi evidenze sull'espressione del recettore progestinico nei tumori del polmone non a piccole cellule: estrogeni e progesterone lavorano sinergicamente in vitro nella promozione della secrezione del fattore di crescita vascolare, nell’aumentare l'angiogenesi associata al tumore e le cellule tumorali staminali/progenitrici[xi]. L’influenza dei fattori ormonali, sullo sviluppo e sulla storia della malattia, qualora confermate, potranno assumere non solo una valenza puramente scientifica, ma anche avere risvolti terapeutici, così come è già per altre neoplasie, quali quella mammaria o prostatica[xii].

Differenze biomolecolari e alterazioni geniche

Altre differenze biomolecolari si suppone possano supportare le differenze di genere nel tumore polmonare, quali una ridotta capacità di riparazione del DNA nelle donne unitamente a una diversa espressione degli enzimi di fase I e II, coinvolti nella metabolizzazione dei carcinogeni contenuti nel fumo di sigaretta e, conseguentemente, nel rischio di malattia10.

Anche per quanto riguarda l'espressione di specifiche alterazioni geniche esistono differenze rilevanti tra uomini e donne: quella più conosciuta è sicuramente la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico, che si riscontra con più frequenza in presenza di alcuni fattori clinici, quali la diagnosi di adenocarcinoma, il sesso femminile, la razza asiatica e la condizione di non fumatore. Le mutazioni di K-ras sono storicamente correlate all’abitudine tabagica e al sesso maschile, ma esistono dati di letteratura che descrivono la presenza mutazioni "non-classiche" a carico di K-ras nei non fumatori e nelle donne, dati che necessitano di ulteriori validazioni e il cui significato prognostico e terapeutico resta da definirsi. La traslocazione a carico del gene EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) ha assunto rilevanza terapeutica nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, grazie ai dati di uno studio prospettico di fase I/II, che ha condotto all’approvazione del farmaco Crizotinib da parte delle agenzie regolatorie americane. Tale traslocazione viene più comunemente riscontrata nell’adenocarcinoma, nei non fumatori (o ex fumatori) e nei soggetti di sesso maschile.

La mutazione a carico di B-Raf viene descritta nel 2% circa degli adenocarcinomi: questa alterazione ha già una valenza terapeutica nel melanoma[xiii]. Da una recente pubblicazione emerge che la mutazione più frequente a carico di B-Raf (V600E) è più frequente nelle donne e si accompagna a un peggior andamento della malattia[xiv].

In conclusione, differenze di genere vengono descritte per quanto riguarda i tumori polmonari in termini di dati epidemiologici, caratteristiche biomolecolari e cliniche della malattia.

Approccio diagnostico e terapeutico

Al momento non esiste un diverso approccio alla patologia in ambito diagnostico o terapeutico per uomo e donna; maggiori conoscenze su questo argomento potranno contribuire ad affinare il concetto di “personalizzazione” anche in relazione alle differenze di genere.

Silvia Novello, Tiziana Vavalà 
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche – Università di Torino 
AOU San Luigi - Orbassano (Torino)
Tel: + 39-0119026978 Fax: + 3-90119038616 
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WALCE - Women Against Lung Cancer in Europe
Global Lung Cancer Coalition
www.womenagainstlungcancer.eu

 
 
 
 
 
 
 
 
 

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Bibliografia


[i] Giovino Ga. Epidemiology of tobacco use in the United States. Oncogene 2002;21: 7326-7340.

[ii]Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012 CA: A Cancer Journal for Clinicians 2012;62:10–29.

[iii] Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe, 2008. European Journal of cancer 2010(46):765-781.

[iv] Malvezzi M., Bertuccio P., Levi F et al. European cancer mortality predictions for the year 2012. Annals of Oncology 2012;23:1044-1052.

[vi] Schnoll RA, Patterson F, Lerman C. Treating tobacco dependence in women. J Women health 2007;16:1211-1218.

[vii] Franklin TR, Napier K, Ehrman R et al. Retrospective study: influence of menstrual cycle on cue-induced cigarette craving. Nicotine Tobacco Res 2004;16:171-175.

[viii] Freedman ND, Leitzmann MF, Hollenbeck AR et al. Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study. Lancet Oncology 2008;9:649-656.

[ix] Wong MP, Fung LF, Wang E et al. Chromosomal aberrations of primary lung adenocarcinomas in nonsmokers. Cancer 2003;97:1263-1270.

[x]Donington JS, Colson YL. Sex and gender differences in non-small cell lung cancer. Seminars Thoracic Surgery 2011;23:137-145.

[xi] Marquez-Garban DC, Mah V, Alavi M, et al. Progesterone and estrogen receptor expression and activity in human non-small cell lung cancer. Steroids 2011;76:910-920.

[xii] Traynor AM, Schiller JH, Stabile LP, et al. Pilot study of gefitinib and fulvestrant in the treatment of post-menopausal women with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2009;64(1):51-9.

[xiii] Cagle PT, Chirieac LR. Advances in treatment of lung cancer with targeted therapy. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2012 May;136(5):504-9.

[xiv] Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical Characteristics of Patients With Lung Adenocarcinomas Harboring BRAF Mutations. Journal of Clinical Oncology 2011; 29(15):2046-2051.

 

LUNG CANCER AND GENDER DIFFERENCES

For a long period of time lung cancer has been considered as a malignancy affecting only males, but epidemiological data have shown a dramatic increase of the incidence of this disease among women and the gender gap has been narrowing steadily since 1980s, mainly as a consequence of the huge spread of tobacco consumption during the past 60 years. It has been known, from US data, that the prevalence of smoking in American women peaked in 1965 at 33% and remained at that elevated level throughout the 1970s before beginning to slowly decrease in 1980. In contrast, more than half of American men smoked before 1965, but the prevalence dramatically decreased during the subsequent 20 years. Currently, 18% of American women smoke compared with 23% of men, reflecting the earlier and more marked decline in the prevalence of tobacco use in men[1].

Nowadays more women die from lung cancer each year than from breast, ovarian, and uterine cancer, combined.

Lung cancer is the leading cause of cancer death for women in the United States and other countries, with more than 109,000 new cases and more than 72,000 estimated deaths in 2012[2],.

In European countries there are more than 79,000 new cases in female sex per year with more than 78,000 estimated deaths in 2012 [3],[4]. Considering that this increase in women continues worldwide, the incidence of lung cancer is projected to be identical in both sexes over the next decade[5].

Gender differences in terms of susceptibility to carcinogens and natural history of the disease have been reported and several case-control studies suggest that women are more vulnerable to tobacco carcinogens than men, even remaining this data controversial[6],[7]. Freedman et al reported on a cohort of nearly 500,000 individuals, aged from 50 to 71 years, a significant increase in the rate of lung cancer for women who did not smoke, compared with male non-smokers, whereas no increased risk was described in current and former female smokers compared with matched males[8]. Histological subtypes also differ significantly according to gender, being adenocarcinoma in women the commonest histologic subtype. Although tobacco smoke remains the main risk factor for adenocarcinoma, approximately 20% of women with lung cancer are never smokers[9]. The rate of lung cancer in never smokers is higher in women than in men. When compared with them, women are more likely to be younger at the time of diagnosis and to have a better survival at any stage and independently from the therapeutic approach[10].

Hormonal status is one of potential explanations for such difference. Estrogens may be involved in lung tumorigenesis through several mechanisms such as cell proliferation induced by ligand-estrogen receptor (ER) interaction and the cross-talk between estrogen receptors and other growth factor receptors (i.e. epidermal and insulin growth factor receptors). In addition, there is new evidence demonstrating progesterone receptor expression in NSCLC tumors. Combinations of estrogen and progesterone work synergistically in vitro to promote vascular endothelial growth factor secretion, increase tumor-associated angiogenesis, and increase putative tumor stem/progenitor cells[11]. The role of hormonal receptor in lung cancer needs more elucidations, but, based on preclinical data, some investigators explored the implications of this pathway in the therapeutic scenario, as it has already been done in breast and prostatic cancer[12].

There are several biomolecular differences in lung cancer, that are hypothesized to be responsible for gender differences, such as a decreased DNA repair capacity in women, a higher susceptibility to tobacco carcinogens because of a different expression of metabolizing phase I/II enzymes, having all these mechanisms a possible role in the increased risk for lung cancer development in female sex 10.

Also with regard to the expression of specific gene alterations there are relevant differences in men and women. By far, the most widely recognized is the epidermal growth factor receptor mutation, that is found at a much higher frequency in adenocarcinomas, women, Asians and never smokers. K-ras mutations are primarely observed in smokers and historically associated with male sex, but there are also publications demonstrating an higher frequency in women of “non-classical” type of K-ras mutations. These data need further validations and it’s not still perfectly defined a clear role on prognosis and therapy. One of the new west genetic markers in non small cell lung cancer is the echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK): from phase I/II prospective trials and from retrospective evaluation it has been evidenced that this alteration occurs more frequently in young patients, light or never smokers and male subjects and granted impressive response rates when treated with Crizotinib which was approved by FDA in 2011. B-Raf (V600) is described respectively in 2% of patients with lung adenocarcinoma in western countries, it is noted more frequently in women and has worse prognosis, but, since some successes have already been noted in melanoma where these mutation occurs, it would seem likely that similar results could be obtained with therapies targeting the same mutations in lung cancer.[13],[14].

Gender-based variations in multiple regulating gene pathways as well as hormonal factors have been implicated in the epidemiological, clinical and molecular disparity between men and women in lung cancer. At the moment there are no gender-based approaches on diagnosis and treatment in lung cancer but an improvement in understanding genetic, metabolic, and hormonal factors could stimulate research towards further personalized sex-based investigations. 

 

 

Ultimo aggiornamento ( Martedì 28 Agosto 2012 13:26 )